La sua storia è avvolta nel mistero. Non esistono documenti che ne testimoniano la produzione prima del 1500. Alcune fonti raccontano di una sua possibile origine siriana. I sostenitori di questi tesi ritengono che a portarlo in Umbria possano essere stati i frati Francescani, per via dei loro frequenti pellegrinaggi in Oriente. A confermare la teoria, d’altra parte, potrebbe essere la sua originaria associazione con il rito eucaristico e le festività pasquali. Non v’è dubbio, al contrario, sugli inizi del suo successo che risale agli anni Ottanta e riguarda in una prima fase la sola variante secca. Solo negli anni Novanta, quando l’etichetta raggiunge il boom della sua popolarità, il Montefalco Sagrantino abbandona le vesti del vino rustico per assurgere al ruolo di grande rosso.